2013年3月1日，星期五（MedPage Today） - Zoey Penny 42个月大。她可能没有达到13.她有Hutchinson-Gilford早衰综合征，简称progeria。它使孩子快速老化。小于10岁的儿童可能有60岁的动脉。
伴有早衰的儿童在出生时看起来健康，他们的认知发育是正常的，但在生命的头两年，疾病的身体表现变得明显 - 生长不良（成年人体重仅26至33磅），皮肤硬化，关节挛缩，体内脂肪损失，牙齿异常，脱发，骨骼发育异常和动脉粥样硬化。几乎所有受影响的儿童最终都会死于心肌梗塞或中风。
没有已知的治疗方法。但最近报道的II期药物试验结果表明，可能会缓解这种罕见疾病的某些影响，导致平均13岁时死亡。但该药物的最终临床影响仍不清楚。该试验涉及一种研究法尼基转移酶抑制剂（FTI） - 洛纳法尼（lonafarnib），其靶向通路，导致progerin突变蛋白在早衰患者细胞中积聚。两年的治疗导致体重，骨骼结构，听力和动脉僵硬度发生有益变化。所有完成试验的25名儿童至少在其中一个地区得到了改善。
然而，有几项措施没有改善，而且这些变化是否会导致生存期延长，这一点无法评估根据波士顿儿童医院和哈佛医学院的波士顿儿童医院和哈佛医学院的医学博士Leslie Gordon的报告的主要作者，该报告的主要作者于1 年9月在
美国国家科学院院刊 中 “所以我们当然仍然有我们的工作要做，”她在接受
MedPage Today 的采访中表示，“但是，她补充道，”令人惊奇的是，我们发现了一些让我们从来不知道我们可以做到这一点，但这是一种治疗，它不是治愈，我们需要继续寻找更多的治疗方法，直到找到治愈方案。“ 什么是早衰？
早衰，这种情况在每4至800万出生婴儿中就有一次出现，其特征是受影响的儿童迅速老龄化。 Gordon说，这种疾病在某些（但并非全部）方面类似于正常衰老，他还在罗德岛普罗维登斯的布朗大学和孩之宝儿童医院担任职务。截至去年11月，仅有90名儿童知道据Progeria研究基金会（PRF）称，尽管估计全世界有200到250名儿童在任何时候都有这种疾病，但它是经典的早衰形式。 1 年，Gordon和她的丈夫Scott Berns博士成立了PRF，后者是布朗大学的一名儿科急诊医师和教职人员，他们的儿子Sam被诊断出患有该病。
Zoey Penny首先发现了这种疾病的迹象 - - 她腹部的硬度 - 当她只有5周大时。儿科医生和Zoey的父母Laura和Ian Penny没有多少想法，但3周后，Zoey因为腿部肿胀而在纽约长老会医院的急诊室降落。儿科医生怀疑是肾脏或肝功能衰竭
由于急性问题，初步检查结果为阴性，在接下来的2至3个月内，Zoey接受了一系列专家的大量检查。当Zoey 5个月大时，Laura接到一位遗传学家的电话，他实际上提供了有关平均预期寿命的诊断和信息;她对这个消息感到不知所措
“我不知道，我想我对遗传学家大吼大叫，”她告诉
MedPage Today
。 “之后我感觉不好，但很显然我们已经做出了决定。”
Zoey的明确诊断是在十年前发现的。 2003年，来自PRF Genetics Consortium的研究人员，包括Gordon和资深作者Francis Collins ，MD，PhD，现任NIH主任，在 Nature
中报道，他们已经确定了progeria的根本原因 - 在lamin A基因（
LMNA ）中发生了一种新的点突变，其编码两种蛋白质，即prelamin A和lamin C.在正常情况下，prelamin A被加工成成熟核纤层蛋白A，一种核结构蛋白。然而，在progeria患者中，通常在该过程中被切割的法尼基脂质组未被移除，导致progerin，progerin，一种突变型farnesylated形式的prelamin A，导致疾病的许多体征。 目前没有批准治疗早衰，但包括Zoey在内的患者，体重仅为16磅，每天接受人类生长激素注射。 Laura Penny表示，Zoey每周两次接受物理治疗，以帮助治疗她的皮肤和关节紧张，Laura Penny在得知诊断后立即开始了PRF新泽西筹款章节Zoey团队。 Zoey的祖父John Marozzi坐在基金会的董事会中。发现导致该疾病的突变已经允许研究潜在的治疗方法。 lonafarnib试验就是这样一个研究途径。 FTI方法 FON方法如lonafarnib已被开发用于治疗Ras突变引起的癌症，Ras是数百种具有法尼基脂质基团的蛋白质之一。 Progeria的研究人员认为，如果能够降低progerin的水平，这些药物可能会帮助患儿。
细胞培养和小鼠模型的临床前试验支持这一概念，因为FTI治疗改善了心血管疾病，骨矿化和体重，甚至改善了这些有希望的结果为波士顿儿童医院Gordon及其同事开展的PRF领导的试验奠定了基础。该试验涉及26名患有经典形式的progeria的儿童。一名儿童因中风死亡5个月后死亡;最终结果适用于25名儿童，占研究开始时已知病例的四分之三（占全球病例估计总数的13％）。
所有儿童每天两次口服lonafarnib至少2次年份。没有对照组，每个孩子的治疗结果与他们的预审措施进行比较
主要结果是体重增加率的变化。其中9名儿童体重增加率每年增加50％以上，这是由于肌肉和骨质量增加引起的。另外6人的体重增加率至少下降了50％，10人保持稳定。然而，所有患者的体重增加率仍低于正常水平[
]。包括感觉神经听力，骨骼强直，颈动脉回声密度和动脉硬度在内的一些次要结局也得到改善。 Gordon指出，在基线时，儿童的中位数脉搏波速度（动脉硬度测量值）与60多岁的个体相当。在试验结束时，中位数接近40岁以下个体的中位数。<999>但是一些重要变量 - 心电图和颈动脉超声检查结果，关节挛缩，牙齿异常，脂肪组织水平低，胰岛素抵抗和毛发生长没有改变
Gordon承认，需要长期随访来观察洛那法治疗是否对生存期有任何影响
但至少有一组研究人员认为，并不认为FTI方法可能对早衰患者产生巨大的临床益处
“我们普遍认为，我们只是不相信这些药物将向前迈进一大步”到加利福尼亚大学洛杉矶分校医学博士Stephen Young，他参与了FTI的一些临床前研究工作，并与
合作撰写了关于该主题的论文。科学转化医学
。
使用FTIs的问题之一是，它们影响身体中数百种不同的蛋白质，法尼基转移酶添加了法尼基脂质基团，而不仅仅是prelamin A，Young告诉
MedPage Today
。目前还不清楚缺乏特异性可能会产生什么影响。另外，FTI对抑制法呢基的附着并不是非常有效，他补充说，尽管在小鼠研究中观察到统计学上显着的效果，但动物只活了几个月，仍然死于这种疾病。“这不是很令人鼓舞，”杨说。 “药物起作用了，但效果并不好。”
他和他的同事在他们的论文中指出，由于缺乏双盲设计或对照组，Gordon小组的试验无法清楚证明lonafarnib具有显着益处
“显然需要采用新的方法，”Young说，
其他治疗可能性 由PRF支持，Gordon和她的同事们正在进行另一项试验 - 这一项在45名儿童中 - 测试了洛那法，普伐他汀和唑来膦酸的组合（Zometa，Reclast）。两种添加的药物也干扰导致产生progerin的途径。 目前没有计划进行额外的PRF资助试验，但一组法国研究人员正在评估普伐他汀和唑来膦酸的组合 - 但不是一个FTI - 在一个小型试验中。
与此同时，Laura Penny一直在等待Zoey进入临床试验的机会。 Gordon表示，PRF正在探索各种可能性，将更多的儿童纳入临床试验计划，其中包括可能在正在进行的45名患者试验中开放更多插槽，该试验已关闭。 还存在临床前阶段的其他治疗方案。 2011年6月发表在
Science Translational Medicine
上的体外研究表明，雷帕霉素 - 也称为西罗莫司（Rapamune） - 可能能够降低progerin的水平。 Gordon表示，PRF正在考虑是否继续测试这种可能性。
此外，12月份在
Cell Metabolism
上发表的一项小鼠研究表明，白藜芦醇 - 正在研究中的红葡萄酒化合物的条件 - 可能会有好处
基因治疗仍然是可能的，但可能不会在不久的将来，Gordon说，“这些事情都需要在临床前进行探索，并且真正达到可以达到的程度问问孩子们是否会受益，“她说，”就Young而言，最有希望的方法是将prelamin A的生产转移到由lamin A基因编码的另一种蛋白质 - lamin C.可能性正在被各个小组探讨，最初是由加州大学洛杉矶分校的一位同事Loren Fong博士提出的。“这个想法是制定策略来限制这种有毒蛋白质的产生，而不是改变“蛋白质的脂质修饰”，Young说。“有遗传学证据表明，如果只需将这些蛋白质的量减少50％，就可以在老鼠身上几乎完全消除这种疾病，”他说。 “这是一个乐观的说明。”
治疗的可能性
Young还表示，他相信可以通过除了使用FTIs之外的方法来治疗早衰。
他并没有推测治疗方法有多接近但她说，“我可以想象，在2到3年内可能会有新方法的试验。”
戈登还说她认为有可能治愈早衰，如果努力最终可以达到目标 “我们知道我们的目标是什么，我们知道我们现在必须做什么，在发现基因突变之前，我们从未知道这一点，而且我们知道一些损害实际上是可逆的，而且“戈登说，他的儿子山姆现在16岁。”我非常乐观地认为，如果我们继续努力工作，并找到世界上最好的思想来思考和解并从他们那里得到帮助，制药公司和所有想要帮助这些孩子的人，我们真的可以治愈，“她说，” 由Laura Penny家族经营的筹款组织Zoey团队在过去几年为这项事业做出了贡献，通过高尔夫郊游，散步/跑步，旋转比赛和其他活动为PRF筹集了超过100万美元。
而且，虽然Zoey等待进入下一个临床试验和治愈的可能性，但她像任何其他学龄前儿童一样保持生活。“她非常聪明，快乐，俏皮和健谈，她与我一起战斗是正常的，“佩尼说，想确保我们意识到患有慢性病的孩子是”快乐和正常的孩子“。 资料来源：Progeria：对身体年龄过快儿童的希望
