治疗类风湿性关节炎的生物制剂

RA炎症如何损伤您的关节
Dr。 Ruderman：
针对其他炎症化学品的RA生物制品
Orencia的作品通过中断那些抗原呈递细胞和一些看到那些外来因子的其他细胞之间的初始相互作用。在类风湿性关节炎中，就好像外来物已经进入关节并引发了反应，但是反应不会关闭。迄今为止，我们还没有弄清楚外来的东西是什么。没有任何人能够鉴别出引发类风湿性关节炎的病毒。但通过阻断细胞与Orencia这样的药物之间的初始相互作用，事实证明，我们可以对其后发生的免疫系统的其他级联产生持久和深远的影响。
Dr。 Ruderman：
Dr。 Ruderman：
另一个难以处理的潜在异常是淋巴瘤。在很早的时候，特别是当TNF拮抗剂药物开发出来时，人们担心在这些药物的临床试验中，他们看到更多的患者发展为淋巴瘤，而不是仅仅基于普通人群。存在的问题是淋巴瘤是免疫系统的癌症。当你患有风湿性关节炎时，患淋巴瘤的风险虽然很小，但高于没有类风湿性关节炎的人。它高出两到三倍。它与类风湿性关节炎的严重程度和疾病的活动直接相关。
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生物制剂越来越成为类风湿关节炎患者的首选治疗方法。这些靶向治疗在减少炎症，预防关节损伤和缓解疼痛方面具有很好的前景。但是，随着对这些新药的兴奋，可能很难区分宣传的有效性和副作用。

在本次访谈中，芝加哥西北大学费因伯格医学院的Eric Ruderman博士分享了详细信息您需要知道的信息来决定生物制剂是否适合您。他描述了生物制剂与其他RA药物的不同之处，他们在控制症状方面的有效性以及它们的潜在副作用。生物制剂可能非常昂贵，所以他也会分享一些提示，让你的保险支付费用或在没有保险的情况下获得处方援助。

RA炎症如何损伤您的关节

Dr。 Ruderman：类风湿性关节炎是一种疾病，在这种疾病中，您的自身免疫系统会对您产生作用，如许多其他自身免疫性疾病，包括狼疮，甲状腺疾病或糖尿病等。会发生什么事情呢，你的免疫系统，通常用于抵御外来侵略者，细菌和病毒，已经以某种方式转向自己。在类风湿性关节炎中，您会在关节中形成炎症和肿胀，就好像您的身体抵抗不是真的那样的感染。类风湿性关节炎的全身症状，疲劳和不适感的总体感觉来自许多由于炎症而释放的化学物质。

一些疼痛仅仅来自肿胀和膨胀关节中的组织。如果你在任何关节都有肿胀，它就会靠着胶囊（保护关节并使其顺利移动的纤维组织）伸展，靠在皮肤上，并且会受到伤害。但许多疼痛来自炎症细胞释放的某些蛋白质和化学物质，它们会刺激神经末梢并引发该区域的疼痛。

当RA未被治疗时，我们担心两件事情。一个是伴随着炎症的疼痛，肿胀，炎症和僵硬引起一定程度的残疾和功能问题。例如，人们无法用手指抓握。如果他们的膝盖受伤，他们会走路困难。这是一个相对短期的问题，它与关节发生的急性炎症有关。与此同时，作为风湿病学家，我们常常非常关心这种疾病的长期进程，当炎症细胞在关节中释放的炎症和蛋白质和因子开始破坏软骨和构成该联合。最终结果是损伤软骨和骨骼，关节不能正常工作，然后永久性残疾和功能丧失，即使减轻炎症也无法恢复。

不治疗并非真正的选择，我们已经到了一个地步，现在，在2008年，类风湿关节炎的治疗标准是某种类型的疾病缓解疗法，某种类型的疗法可以阻止或至少减缓渐进性损害关节。如果没有这一点，我认为我们正在开展这项疾病。

老年RA药物与生物制剂的区别

Dr。 Ruderman：

这些年来我们有很多药物，总的来说，我们现在最常用的药物是甲氨蝶呤。甲氨蝶呤已经存在了大约20年。这是一种高剂量的化疗药物，但是在类风湿性关节炎患者口服每周低剂量时，它已成为我们的护理标准。它是标准的调节疾病的药物。

还有其他的疾病缓解药物，包括来氟米特 - 阿拉瓦是品牌名称。有些药物称为Azulfidine（柳氮磺胺吡啶）或Plaquenil（羟氯喹），我们不再使用这种药物，因为它们在减缓关节损伤方面效果不佳。除了治疗疾病的药物外，我们还经常使用类固醇药物，口服泼尼松或注射到关节内的类固醇，或非类固醇类抗炎药（NSAIDs），如萘普生或布洛芬，甚至一些新药如西乐葆（celecoxib）这些都是辅助疗法。它们并不是本病的主要治疗方法，但通常可以帮助减少一些炎症和一些短期疼痛。基本上，生物治疗是下一代疾病缓解治疗。生物治疗实际上是生物DMARDS，改变疾病的抗风湿药物。这些药物，如甲氨蝶呤，不仅能治疗疼痛和炎症，还能减少疾病的进展和疾病的长期损伤。当我们谈论生物制剂时，我们正在谈论非常具体的药物种类不是在试管中制成，而是在活细胞中制成。这些主要是由细胞，组织培养物或细胞培养液制成的生物工程蛋白质[它们也可以在酵母菌或细菌等生物体中制备]。当给予患者时，他们针对导致炎症的生物过程中的特定途径。所以，如果你认为类风湿关节炎是一种疾病，其中你的免疫系统过于活跃并被驱赶过去通常应该做的事情，我们传统上使用的许多药物通常会降低免疫系统的功效。在某些方面，这是甲氨蝶呤所做的。生物疗法旨在针对免疫系统内非常特定的信号，以便您可以尝试关闭过度活动，而不会对免疫系统的其他部分产生太多深远影响，以及您获得的所有后果。

真正的关键是他们是有针对性的。他们追求的是生物学中的一个特定部分，通过这样做，我们希望我们能够最大限度地减少很多药物产生的副作用。许多药物对他们应该做的事情都很好，但副作用的发生是因为它们也对身体其他部位，其他组织以及其他过程产生影响，生物制剂背后的想法是针对在那里生物被破坏，但剩下的只剩下它。

RA的一线生物制剂：TNF拮抗剂

Dr。 Ruderman：从历史上看，第一批生物制剂是最好的，被称为TNF拮抗剂。 TNF代表肿瘤坏死因子，而且它是一种我们已经学习的蛋白质，对非常明显的类风湿性关节炎中的许多炎症负责。它驱动炎症反应。事实证明，这是造成人们疲劳和感到不适的原因，同时也会对骨骼，关节和关节内的软骨造成很多伤害。

三种药物即所谓的TNF拮抗剂是Remicade（英夫利昔单抗），Humira（阿达木单抗）和Enbrel（依那西普），它们都通过阻断这种TNF蛋白而起作用。 TNF蛋白由细胞间释放的某些炎症细胞产生，然后被其他细胞摄取。当它被第二个细胞或目标细胞拾取时，它会激活该细胞，并且这会驱动炎症过程。这些药物通过阻断肿瘤坏死因子的作用，使其可以由一个细胞产生，但没有达到它应该去的地方。如果它没有得到它应该去的地方，那么你就会关闭整个炎症过程。其中两个，Remicade和Humira，就像我们制造的任何其他抗体一样。它们是人为产生的靶向TNF的抗体。 Enbrel是一种抗体与受体融合的蛋白质，但它的作用方式非常相似。它靶向TNF，当它与TNF结合时，阻断它对靶细胞的正常作用并驱动炎症。

针对其他炎症化学品的RA生物制品

Dr。 Ruderman：

我们多年以来的另一种药物是一种名为anakinra或Kineret的药物，它的作用非常类似，只是它阻断了一种叫做白细胞介素1的蛋白质。我们会想，也许十年前，在所有这些事情发生之前，白细胞介素1将成为类风湿性关节炎中最重要的蛋白质，并且事实证明阻断白细胞介素1通常不像阻断TNF那样有效。阿纳金拉可以减缓关节伤害。它可能不像减轻类风湿性关节炎症状那样有效，因此，它确实不是我们的第一线治疗方法。我们倾向于首先使用TNF拮抗剂。

在过去一年中，我们已经有两种新的生物制剂可用。第一种药物是名为利妥昔单抗（利妥昔单抗）的药物，实际上约有七八年的时间用于治疗淋巴瘤。当患者患有淋巴瘤时，他们的免疫系统中的某些细胞称为B淋巴细胞过度生成或过度活跃，并且这些B淋巴细胞表达或在其表面上具有蛋白质，表示它们是特定的B淋巴细胞。利妥昔单抗是一种与这些蛋白质中的一种结合的抗体，并且在这样做时它会关闭并且实际上杀死在其表面上具有该蛋白质的那些B细胞。现在，对于患有淋巴瘤的人来说，您希望摆脱异常的B细胞，并且它运作良好，已成为标准治疗的一部分。

在类风湿性关节炎中，我们知道多年来B细胞发挥作用在这种疾病中发挥了一些作用，但直到最近才明白这个角色的重要性。事实证明，如果您将Rituxan给予患有类风湿性关节炎的患者，并关闭或杀死血液中循环的许多B细胞，则实际上可以在相当长的一段时间内降低其中很大比例的类风湿关节炎活动。最后，最后一个是名为Orencia（abatacept）的药物，现在已经上市一年了。它使用的第一种也是唯一的疾病是类风湿性关节炎。它采取不同的方式。这是一个非常有趣的药物。当你考虑免疫系统时，免疫系统的目标是识别身体外部的东西。如果遇到细菌或病毒，或者你的身体看不到正常的东西，那不应该在那里，你的免疫系统中有某些细胞被称为抗原呈递细胞。

Orencia的作品通过中断那些抗原呈递细胞和一些看到那些外来因子的其他细胞之间的初始相互作用。在类风湿性关节炎中，就好像外来物已经进入关节并引发了反应，但是反应不会关闭。迄今为止，我们还没有弄清楚外来的东西是什么。没有任何人能够鉴别出引发类风湿性关节炎的病毒。但通过阻断细胞与Orencia这样的药物之间的初始相互作用，事实证明，我们可以对其后发生的免疫系统的其他级联产生持久和深远的影响。

Orencia经常用于特别是在TNF拮抗剂或TNF阻断药物治疗效果不佳的患者中。

全人类生物制剂的疗效优于小鼠蛋白质制剂

Ruderman：

我们了解到，有很多事情使得一种生物体比另一种生物体更好，并且具有更接近人类的蛋白质结构当然是我们认为有利的事情之一，但是在最终它并不总是有很大的不同。

例如，Remicade（英夫利昔单抗）就是我们所说的嵌合抗体。大约一半的分子是人类，大约一半来自小鼠。事实证明，它的工作原理也是如此。当鼠标有部分是鼠标时，难度就在于，就像你的身体将细菌或病毒识别为外来物体一样，它将来自鼠标的蛋白质视为外来的东西。它并不真正属于那里。所以你更容易对Remicade本身产生免疫反应，这可能会阻止它的活动。

我们通过使用甲氨蝶呤来解决这个问题，似乎可以抑制对Remicade的免疫反应，所以Remicade的效果更好。几年前，我们认为更人性的东西会更有效，因为您不必使用甲氨蝶呤，但大部分情况下，所有生物制剂都与甲氨蝶呤联合使用效果更好。因此，没有使用甲氨蝶呤本身就能够使用它们的能力并没有成为一种优势。另一种我们常用的药物是利妥昔单抗（利妥昔单抗），它也是嵌合体。它是人类和部分鼠标的组成部分。出于某种原因，人们似乎对Rituxan没有太多反应。所以理论上你会认为具有更完整人体蛋白质结构的东西会更好。在实践中，这是重要的因素之一，但可能不是最重要的因素之一。

为什么生物制品不适用于每个患有RA的人？

Dr。 Ruderman：

似乎免疫系统的各种部分对于不同的人来说可能会有所不同，而且有些人可能会因周围有过量的TNF而受到相对更多的影响，有些人可能不会，并且可能会这就是为什么有些人对一个人的反应比另一个好。

事情的真相是，我们还没有找到一个好方法来衡量为什么有些人会回应，有些人却没有。例如，如果我服用Enbrel（依那西普）或Humira（阿达木单抗）或Remicade（英利昔单抗） - 可能是我们三种最有效的药物 - 大约75％或80％的人对任何一种药物都会有很好的反应，没有一个比另一个更好。它们都很好，而且都是等效的。到目前为止，我们仍然不知道20％的人如果反应不好，会导致他们不同。

我认为这就是类风湿性关节炎的治疗将在未来五年到十年。我们希望看到一些遗传标记能够说'好的，你有类风湿性关节炎，我需要治疗你，现在我有六种可能的生物药物可以使用。根据您在系统中的某个标记，这是最适合您的那个。“我们现在还没有，但我们希望能达到目标。

如果一个人不工作，我们会尝试第二个，如果这不起作用，我们会尝试第三个。毫无疑问，如果一个人不工作，人们仍然可以对第二个人做出回应。不幸的是它是试错。我认为已经发现的是，有一个缩小的回应，如果第一个不起作用，你对第二个回应的可能性下降，第三个和第四个机会我们将有一个很好的回应是比较小的。因此，我们真的希望从一开始就真正确定什么是最好的机会，什么是从一开始就开始的最佳目标。

RA的生物制剂的短期和长期风险

Dr。 Ruderman：

很明显，感染的风险与我们今天使用的每种生物制剂有关。不幸的是，在这一点上，这似乎是我们治疗这种疾病的方式不可避免的后果。如果我们认为类风湿性关节炎是一种免疫系统活动过度的疾病，那么我们所做的任何事情都会影响到免疫系统的活动，不幸的是，这会导致感染风险增加。

现在，还没有结果是我们可能担心的巨大风险。感染的范围可以从通常的细菌感染 - 例如肺炎或尿路感染或鼻窦感染 - 到非典型的罕见感染，如肺结核或真菌感染或酵母菌感染。大多数人都能很好地耐受所有这些生物制剂。与许多其他药物不同，它们会让你感到恶心，或者出现腹泻，或者脚肿或头痛，大多数人基本上没有这些药物的短期副作用，所以倾向于认为它们非常安全，而不是非常担心它们。不幸的是，很多人都认为，'好吧，那很好。我做得很好，而且他们工作，所以我不需要回去看看我的医生。“我认为我们必须避免的一件事是对这些代理人的安全过于自信，并认识到他们可能与感染有关，而且人们需要非常密切地关注。

我们多年来仔细观察的另一个地方是癌症的风险。这源于免疫系统的目的之一就是我们所说的肿瘤监视。每个人身上都有数十亿和数十亿个细胞，在任何时候，其中一个细胞可能会变质。基本上癌细胞是一种不好的细胞。它变坏了，开始以不应该分裂和增长的方式增长。你的免疫系统的目的是要认识到，找到那些可能会变质的细胞，并在它们变成癌症之前将它们击倒。

因此，我们开始沿着这条生物疗法的路线的恐惧之一是，我们可能会阻止免疫系统从早期癌症中提取，我们会看到更多的恶性肿瘤和更多的这些药物的癌症。大体而言，所有这些药物，我们都没有看到明显增加的癌症风险，而且在大量患者中接受了长达8或9年的治疗。

有几个例外。一种是皮肤癌，基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，皮肤科医生会烧掉的那种，我们通常不认为它们是真正令人担忧的癌症，因为它们不会传播，它们是局部的，并且可以得到很快摆脱他们。它们似乎会随着几乎任何影响你的免疫系统的疗法而增加。

另一个难以处理的潜在异常是淋巴瘤。在很早的时候，特别是当TNF拮抗剂药物开发出来时，人们担心在这些药物的临床试验中，他们看到更多的患者发展为淋巴瘤，而不是仅仅基于普通人群。存在的问题是淋巴瘤是免疫系统的癌症。当你患有风湿性关节炎时，患淋巴瘤的风险虽然很小，但高于没有类风湿性关节炎的人。它高出两到三倍。它与类风湿性关节炎的严重程度和疾病的活动直接相关。

最近，大量使用这些药物治疗的人群的大规模上市后数据收集显示，当您比较生物制剂与其他人群患有类似严重程度的类风湿性关节炎并非生物制剂的患者似乎并没有明显增加淋巴瘤的风险。所以，如果您将其与一般人群进行比较，您会发现风险增加，但这不一定是将它们与其进行比较的正确组。当你将它们与其他类风湿性关节炎患者进行比较时，似乎并没有明显的风险增加。

令人欣慰的是，在第六，第七，第八和第九年出现的副作用不再“ t似乎比第一年和第二年所见的差。我不认为我们可以说20年后我们不会看到一些我们没有预料到的新问题，但是迄今为止，在这些问题出现之后的头八九年没有出现任何新问题已经批准了临床试验没有预料到的药物。在试验中看到的情况在实践中并没有变得更糟，事实上，在某些情况下，比预期的更好。

办公室访问和注射：没有口腔生物制剂然而

Ruderman：现在所有的生物制剂都是大的蛋白质，因为它们不能口服给药，因为它们会在你的胃里消化，并且它们不会被吸收为完整的蛋白质。所以现在唯一的方法就是静脉输注静脉或皮下或肌肉注射。因此，大部分这些药物都是在医生办公室或医院中给予的，或者是作为自我注射皮下注射的，如注射胰岛素的东西。

目前的生物制剂不会有丸剂形式因为他们工作的方式。我们的希望是，我们将能够在将来开发口服药物，达到相同的效果，以不同的方式完成一些可以作为避孕药丸的相同信号。但现在使用的化合物永远不会以丸剂形式提供，因为它们不能被正确吸收并且有效。

有一个不幸的趋势，因为这些药物工作得很好，不会经常性地使用它们，我认为这是一个坏主意。我们知道，当这些药物在临床试验中给药时，这些药物会随着时间的推移而停止损害，而这些临床试验正如他们所规定的那样。如果他们的剂量较低，如果人们不经常服用，他们可能会控制症状，但我担心在五年内，我们可能会发现他们确实没有我们所希望的那么好。防止持续的损害。

财务缺陷：生物治疗的高成本

Dr。 Ruderman：

成本是一个巨大的因素。由于各种原因，这些是昂贵的药物。它们的生产成本很高。它们比大多数非生物药物每月贵十倍。所以成本成为一个大问题。这些不是药物，任何人都可以从口袋里支付，真的。不幸的是，你必须有保险来捡起它们。这取决于你有什么类型的保险，以及他们覆盖的程度。某些保险将为注射提供更好的覆盖范围，而不是静脉注射。其他保险将为静脉注射提供更好的保险。因此，覆盖范围往往可以发挥重要作用。

至少在我的实践中 - 我的感觉是相当普遍的 - 我们非常幸运，因为有很多途径可以覆盖这些代理商。大多数保险公司愿意承担成本，承认非常明显的好处。对于那些没有填补缺口或没有保险的保险的患者，制造这些药物的公司有各种援助计划。他们支持各种可以提供好处的援助基金会。真正需要生物制剂的罕见患者，我一直无法想出一种方式来覆盖这种生物制剂。